李轩研究组通过组学大数据研究揭示了RNA编辑表观遗传位点的系统进化规律

      7月28日,《PLOS Genetics》杂志发表了我所李轩研究组题为“The landscape of A-to-I RNA editome is shaped by both positive and purifying selection”的研究论文。 该工作通过对多生物物种RNA编辑事件的系统发现和分析，首次揭示了RNA编辑表观遗传位点的系统进化规律，及其主要在动物神经功能和神经发育上的作用。

      RNA编辑是转录后RNA分子发生碱基插入、删除、或替换，从而导致基因编码序列改变的机制。目前研究最多的是A-to-I RNA编辑，即广泛存在于后生动物中RNA上腺嘌呤(A)脱氨基变为次黄嘌呤(I)的碱基变换。A-to-I编辑是由一类作用于RNA分子的腺苷脱氨酶（ADAR）催化，主要发生在RNA双链结构区域。而次黄嘌呤在翻译的过程中会被识别成为鸟嘌呤(G)，带来mRNA 编码改变，增加遗传多样性。针对A-to-I RNA编辑的表观遗传作用，存在一系列关键问题亟待回答。 首先， A-to-I RNA编辑是如何、并在多大程度上影响转录组编码基因的多样性？ 其次，RNA编辑事件本身在进化中如何被约束和选择？ RNA编辑的表观遗传作用是否导致相关基因的进化动力学改变？ 最后，RNA编辑的表观遗传作用带给宿主的适应性是通过哪些功能怎样实现的？进化中被选择的有益RNA编辑事件，有怎样的功能偏好性？

      针对这些问题，李轩研究组博士生周红霞、博士后余曜等人，与巴斯德研究所郝沛研究员、美国密之根大学王红兵教授合作，利用果蝇7个物种构建了一个由进化上相近的物种（进化距离～4500万年）组成的模型系统，并开展特定时间跨度内A-I RNA 编辑事件的发现和进化追踪。通过收集多维转录组大数据、系统筛选和鉴定，该研究共发现了9281个A-to-I RNA编辑事件，其中5150 (55.5%) 分布于2734个基因的编码区(CDS)。进化遗传分析发现这2734 个基因属于1526个同源基因家族，约占7个果蝇物种总基因家族的5%。根据CDS区内编辑位点的保守性，这5150编辑事件被分成3种不同的类型：第一类位点发生在单基因家族基因上；第二类发生在多基因家族基因上，但位点不保守；第三类发生在多基因家族基因上，且位点保守。对这三类位点及其基因进行选择分析发现，第一和第二类位点均受到纯化选择（负选择）影响，而只有第三类位点受到正选择压力。重要的是，发现第三类位点高度富集于神经系统的元件和功能中。通过对这三类编辑位点进行不同组织、不同发育时期以及动物变态发育过程中的分布及变化分析，第一次发现了A-to-I RNA编辑在动物发育、交配（mating）等生理过程中动态变化的证据，进一步支持了三类不同编辑位点的重要功能。这些结果都指向神经系统功能，说明了RNA编辑表观遗传作用的适应性主要通过神经系统功能实现。神经系统功能是检验有益RNA编辑位点主要标准。以上发现，揭示了由RNA编辑表观遗传机制引入的编码可塑性，而产生一类新的二分变异。在二倍体有性生殖系统中，它是维持基因表达杂合性的一个重要机制，对克服等位杂合子分离有不可替代的优势。

      该工作得到了国家重点基础研究（973计划）和自然科学基金委项目的支持。

      文章链接http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006191