肖友利研究组一直致力于通过基于活性蛋白谱(Activity-based Protein Profiling, ABPP)的策略解析天然产物的生物合成以及分子活性机制方面研究。区别与经典的基因组测序和生信分析相结合的研究生化通路的方法，ABPP策略利用化学手段将天然产物探针化，利用分子探针研究小分子(代谢组)与活性蛋白质(蛋白质组)的相互作用，从而为解决生物合成和分子作用机制方面提供新的研究思路。

      在前期通过青蒿素探针化的化学蛋白质组学研究方法，揭示了亚铁血红素激活过氧桥键的活化机制基础上(ACS Chem. Biol., 2016)，进一步发现了青蒿素分子(Artemisinin)与恶性疟原虫翻译调节肿瘤蛋白(Plasmodium falciparum translationally controlled tumor protein, PfTCTP)的特异结合肽段及作用氨基酸位点。此外，通过结合研究组新近发展的定量与比较蛋白质组学技术，深入开展了针对具有抗癌抗炎活性的复杂天然产物藤黄酸(Gambogic acid)和雷公藤红素(Celastrol)的分子活性方面的研究。利用先进的ABPP策略，他们合成了基于藤黄酸分子骨架的活性探针，在活细胞内筛选出100多个在生理条件下与藤黄酸分子特异结合的蛋白；原位标记表明大部分藤黄酸靶点蛋白位于细胞质中。通过体内敲除实验，证明RPS27A蛋白对藤黄酸的抗肿瘤作用起到关键作用。与藤黄酸不同，雷公藤红素通过共价可逆的模式修饰蛋白巯基。因此，他们采取竞争性ABPP策略，利用非选择性的活性巯基探针筛选出60多个与雷公藤红素结合的蛋白；通过生信分析推测，雷公藤红素可能通过调控细胞内氧化还原代谢平衡引起癌细胞凋亡。以上相关成果分别于本月在线发表于英国皇家化学学会旗下化学通讯 (Chemical Communications) 和分子生物系统 (Molecular BioSystems) 期刊以及美国化学学会旗下生物共轭化学 (Bioconjugate chemistry) 期刊上。

      该系列工作主要由研究组周怡青博士和李伟超同学合作完成，同时得到上海生科院营养所章海兵课题组和华东理工大学童晓峰课题组的合作支持。该研究得到国家自然基金委、中科院分子植物科学卓越创新中心、上海市科委、植物分子遗传和生命有机化学国家重点实验室等经费的资助。蛋白质组学和细胞荧光成像测试工作得到了中科院上海生科院植生所公共技术服务中心代谢组学与蛋白互作和细胞结构分析技术平台的支持与帮助。

文章链接：
1. http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/cc/c6cc07581a
2. http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/mb/c6mb00691d
3. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.bioconjchem.6b00556