徐永镇研究组揭示SF3B1突变导致RNA剪接紊乱的分子机制

      作为RNA加工过程的关键步骤，RNA剪接的精确性是基因得以正常表达的先决条件之一，RNA剪接异常导致的基因表达紊乱是多种疾病发生的重要原因。近年来，高通量测序技术检测发现各类肿瘤细胞中存在多种剪接因子突变，这些突变均不同程度地影响了RNA剪接，导致下游基因表达异常。SF3B1/Hsh155是早期剪接体组装过程中的关键因子，在多种肿瘤细胞中都出现了较高频率的突变，其中以骨髓发育异常综合征（MDS）和慢性淋巴性白血病（CLL）患者最为显著。已有研究表明这些SF3B1/Hsh155突变能够导致特定基因的剪接模式发生变化，但是其影响RNA剪接的分子作用机制尚不清楚。

      1月14日，徐永镇研究组与美国爱因斯坦医学院Charles Query实验室合作，在最新一期国际学术期刊《GENES & DEVELOPMENT》发表研究论文“SF3B1/Hsh155 HEAT motif mutations affect interaction with the spliceosomal ATPase Prp5, resulting in altered branch site selectivity in pre-mRNA splicing”。根据SF3B1/Hsh155蛋白的高保守性，利用芽殖酵母遗传操作系统优势，发现这些SF3B1/Hsh155高频率突变体只能特异性地改变剪接体识别内含子支点区域序列的准确性，而内含子其它区域的识别准确性未受到影响。该特征与徐永镇团队长期研究的RNA解旋酶 Prp5 的突变体表型极为相似（Mol Cell 2007, MCB 2012, Cell Rep 2013）。蛋白质互作结果显示SF3B1/Hsh155与Prp5存在直接的相互作用，进一步研究发现SF3B1/Hsh155的高频突变显著地改变了其与Prp5相互作用的强度。重要的是，这种互作强度的变化与内含子支点区域的识别精确性密切相关。随后的突变体研究表明，增强SF3B1/Hsh155—Prp5相互作用有利于促进早期剪接体复合物的形成，加速 Prp5 的解离；反之，减弱两者之间的相互作用，会阻碍早期剪接体复合物的形成，抑制Prp5 的解离。这一进展不仅揭示了SF3B1/Hsh155高频突变导致RNA剪接紊乱的分子作用机制，完善了早期剪接体的组装模型，同时也为相关疾病的进一步研究提供了重要线索。

      该项研究主要由博士生唐青完成。该项目得到了国家杰出青年科学基金、中科院分子细胞卓越创新中心与中科院重点部署项目资助。

      文章链接：http://genesdev.cshlp.org/content/30/24/2710.full