2023年8月24日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝团队在国际学术期刊Nature Communications上在线发表了题为"Outer membrane vesicles from a mosquito commensal mediate targeted killing of Plasmodium parasites via the phosphatidylcholine scavenging pathway"的研究论文。该研究首次报道了蚊虫肠道共生细菌通过释放的胞外囊泡，利用疟原虫磷脂酰胆碱清除途径，跨界递送抗疟效应分子，实现靶向杀灭疟原虫的全新机制。

　　疟疾是最严重的蚊媒寄生虫传染病，媒介按蚊是传播疟疾的关键环节。抑制病原体在媒介体内的发育和感染是阻控蚊媒疾病传播的新思路。王四宝团队长期致力于蚊虫-肠道共生菌-病原体之间相互作用的分子机理，并研究发展基于肠道共生菌的蚊媒疾病传播阻断控制策略（Symbiont-based transmission blocking strategy, Paratransgenesis）。这种通过“治疗”蚊子来消灭疟疾的方法，为实现源头阻断疟疾等蚊媒疾病的传播提供了创新的策略和方法。王四宝团队前期研究发现了具有天然抗疟活性的按蚊肠道共生菌——解脲沙雷氏菌（Serratia ureilytica）Su_YN1，其能够通过分泌具有裂解疟原虫作用的脂肪酶AmLip，并通过水平和垂直传播等方式在按蚊种群中快速散播来驱动疟蚊抑制疟疾感染传播（Gao et al., Nature microbiology, 2021），为源头阻断疟原虫感染传播提供了新武器。该研究发现AmLip能够进入疟原虫细胞来实施靶向杀灭作用，但具体机制不清楚。本研究在探究抗疟效应蛋白AmLip如何靶向进入疟原虫的过程中，意外发现共生菌Su_YN1在吸血蚊虫肠道内产生大量的OMVs（图1a），而AmLip蛋白分泌后并非游离存在，而是倾向与OMV结合形成OMV-AmLip复合物（图1b），从而靶向裂解疟原虫（图1c-e）。

　　胞外囊泡是细胞间进行物质传递进而实现细胞间通讯的重要途径。外膜囊泡（OMV）是细菌产生的主要胞外囊泡，在细菌细胞间或细菌与宿主细胞之间通讯中扮演重要角色。然而OMV等胞外囊泡如何靶向特定细胞的机制知之甚少，肠道共生细菌产生的OMV能否跨界进入真核病原体亦尚无报道。该研究发现在人和其它哺乳动物等宿主的血液诱导下，共生菌Su_YN1产生大量OMV。这些由血餐诱导产生的OMV含有一些宿主血清脂质成分，尤其是以磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine, PC）为主要特征的血清代谢来源的脂质（图1f）。由于疟原虫丢失了特定的脂质代谢途径，因此必须通过摄取包括PC在内的胞外脂质来满足其生理代谢需求。因此，富含PC的OMV成为疟原虫摄取的对象。进一步研究发现，富含PC的OMV能够通过疟原虫的磷脂酰胆碱清除途径（PC scavenging pathway）被快速、特异地摄取进入疟原虫体内，从而将携带的脂肪酶AmLip转运到疟原虫细胞，实现对疟原虫的特异性靶向杀灭作用（图1g）。

　　该研究深入揭示了肠道共生菌如何通过分泌效应蛋白靶向杀灭疟原虫的机制，首次发现胞外囊泡在调控吸血媒介昆虫肠道环境中宿主因子-肠道菌-病原体多元跨界互作中发挥重要作用（图2），为阻止疟疾传播提供了潜在的创新策略。

　　中国科学院分子植物科学卓越创新中心高涵副研究员、博士研究生蒋永茂、汪丽华为该论文的共同第一作者，王四宝研究员为通讯作者。博士后王官栋、博士研究生胡文倩和董玲也参与了相关工作，所级中心质谱平台在脂质组分析、电镜平台在囊泡成像和免疫电镜检测中提供的帮助。该研究得到了国家自然科学基金委员会、中国科学院、盖茨基金会、国家重点研发计划和上海市科委等项目资助。

　　文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40887-6

图1. 肠道共生细菌利用外膜囊泡转运抗疟效应蛋白AmLip靶向杀灭疟原虫。
(a) 肠道共生菌解脲沙雷氏菌在吸血按蚊肠道内产生大量的外膜囊泡OMVs；(b) 抗疟脂肪酶AmLip分泌后与OMV结合形成AmLip-OMVs复合物；(c) OMVs跨界转运AmLip进入并快速裂解疟原虫；(d) AmLip-OMVs复合物显著抑制按蚊中肠内疟原虫的发育和感染；(e) Su_YN1通过OMVs递送AmLip阻断疟原虫经按蚊传播的示意图；(f) 宿主血清诱导Su_YN1产生的OMVs富含大量PC等宿主血清来源的脂质成分；(g) 富含PC等脂质的OMVs通过疟原虫PC清除途径被摄取进入疟原虫，实现跨界递送抗疟效应蛋白AmLip靶向杀灭疟原虫。

图2 按蚊肠道共生细菌通过分泌外膜囊泡跨界递送抗疟脂肪酶AmLip靶向杀灭疟原虫的机制示意图