很多人都听过“益母草”的名字。益母草（Leonurus japonicus Houtt.），是唇形科益母草属的传统药材，顾名思义，它在传统上常当作妇科用药，在亚洲和欧洲多地有着超过两千年的药用历史。益母草碱是益母草的主要药效成分，也是益母草属特有的天然产物。值得一提的是，有特殊气味的萜类化合物常常是唇形科药用植物的主要活性物质，而在益母草属中，活性物质却以益母草碱为代表的生物碱为主。近年来的研究表明，益母草碱在治疗脑中风和降低血脂方面疗效显著，目前已有临床实验正在进行。

　　然而，尽管市场对益母草碱的需求持续增加，其生物合成途径在本研究之前却依然是个谜。这样一种化学成分是怎样出现在益母草这一植物中的？

　　2023年11月10日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心辰山植物科学研究中心徐萍研究组在Molecular Plant在线发表题为“Multi-Omics Analyses of Two Leonurus Species Illuminate Leonurine Biosynthesis and Its Evolution”的研究论文。该研究首次报道了两个益母草属植物的基因组，并运用多组学技术深入研究了益母草属特有活性物质益母草碱的生物合成机制，揭示了这一天然产物在唇形目植物中的演化历程。

　　活性物质在植物体中的合成，必然有一个“植物工厂”。为了研究益母草碱的生物合成途径，研究团队对两种益母草属植物进行了基因组测序，分别是益母草（L. japonicus）和细叶益母草（L. sibiricus）。这两种植物亲缘关系密切、形态相似，但一个能产生大量益母草碱，另一个却几乎不含益母草碱（图1）。这一对物种成为了益母草碱合成极好的研究对象。

　　通过对这一对物种的对比基因组学、转录组学和代谢组学的关联分析，研究团队揭示了益母草碱合成路径，并确定了关键的候选基因，筛选和鉴定了合成途径中的几个关键酶，包括精氨酸脱羧酶（ADC）、UDP-葡萄糖基转移酶（UGT）以及丝氨酸羧肽酶样（SCPL）酰基转移酶。实验证实，生物体内常见的精氨酸，经过几个步骤，最终成为了可作为药物的益母草碱：精氨酸首先经过ADC的催化生成胍丁胺，而后经过胺氧化、醛还原等步骤生成胍丁醇。同时，丁香酸经UGT的活化形成丁香酰葡萄糖（SA-Glc）。胍丁醇和丁香酰葡萄糖在SCPL的催化下，共同合成益母草碱（图2A）。本研究还定位了益母草碱在细胞中合成的关键位置：对这三个关键酶进行的亚细胞定位分析显示，益母草碱的前体物质可能在细胞质中合成，而最后的合成步骤则发生在液泡中。

　　那么，生产益母草碱这样一种全新的植物产品的“植物工厂”，它是怎样的在益母草中突然出现的呢？本研究结果同时揭示了这一谜题：在益母草碱的生物合成途径中存在一个由UGT和SCPL基因组成的基因簇，该基因簇在唇形目植物芝麻、丹参、黄芩和益母草中均存在。UGT和SCPL的基因扩增以及SCPL的新功能化共同决定了益母草碱在益母草中的特异合成和积累（图2B），换句话说，这些基因簇，在益母草中发挥了新的作用，就像一座老旧的“绿色工厂”通过转产新的产品，发挥了新的功能。在这一发现为益母草碱的产生及其进化轨迹提供了重要的见解。

　　该研究利用多组学和多系统生化实验，成功从头构建了益母草碱的生物合成途径，揭示了益母草碱在植物体中的合成之谜。这一研究成果也为益母草碱的绿色、高效生物合成奠定了坚实的基础，有望在未来推动益母草和益母草碱的开发和利用，使得这一天然代谢产物能为人类健康更好地服务。

　　上海辰山植物园科研助理李鹏、颜梦晓、刘盼和已毕业研究生杨丹杰为本文共同第一作者，中国科学院分子植物卓越中心辰山植物科学研究中心研究组组长徐萍为通讯作者。该工作得到了赵清博士、陈晓亚院士和胡永红园长的指导和大力支持。感谢中国科学技术大学向成斌教授和福建农林大学熊延教授的帮助。研究得到国家自然科学基金、上海市绿化和市容管理局辰山专项基金、上海市中央引导地方科技发展资金以及国家重要野生植物种质资源库辰山中心的资助。

　　文章链接：https://www.cell.com/molecular-plant/fulltext/S1674-2052(23)00358-1

图1. 两种益母草表型、基因组和益母草碱含量比较

图2. 益母草碱生物合成途径及基因簇共线性分析示意图